一种新的结直肠癌个体化CSN6分子标志物作用机制研究

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结直肠癌是中国常见恶性肿瘤，近年来由于分子靶向药物的发展和广泛使用，如西妥昔单抗对人表皮生长因子受体阳性的转移性CRC患者的积极治疗作用，分子靶向治疗成为肿瘤治疗领域新的发展及研究方向。然而RAS、BRAF等突变的出现导致了靶向治疗的拮抗，由于癌症患者不同的预后需不同的治疗方案，因此尚需发现更多的CRC复发转移相关生物标记物来指导临床工作。
通过高通量芯片对预后好和不好的结直肠癌患者组织标本进行筛选，结果显示COP9信号复合体亚基6 (Constitutive photomorphogenesis 9 signalosome subunit 6，CSN6)在预后不佳患者中的表达明显高于预后好的患者，提示CSN6在肠癌复发转移中可能发挥重要作用。进一步研究发现 CSN6在肠癌中高表达，而且高表达CSN6与肠癌患者预后差有关。CSN6能促进肠癌细胞增殖侵袭转移能力。
此次的研究成果主要表明，CSN6作为癌基因在结直肠癌中调控泛素化蛋白降解新机制及潜在结直肠癌精准治疗新靶点。更为通俗的说法是，一种名为“CSN6”的生物标记物在大肠癌组织样本中过表达，与提示结直肠癌患者的预后密切相关，而且CSN6处于目前肠癌靶向治疗靶点的下游，如果可以“击中”它，将可能增强靶向药物的治疗效果。这一发现对于寻找替代性的结直肠癌治疗策略具有很重要的意义。泛素化介导的蛋白降解过程与许多生物过程有关，如炎症反应、自噬、DNA修复和调节酶活性等。前期有研究发现泛素化过程在肿瘤发生发展中起着重要作用。“CSN6通常是受EGFR和ERK信号通路调控的。然而当CSN6受ERK2通路调控而过表达时，就会影响另一种蛋白—β-catenin的稳定和活化，β-catenin已被证实与癌症的发生发展密切相关。”
在汪建平和李孟鸿的共同指导下，通过四年努力探索，方乐堃副研究员首次发现CSN6作为一个致癌基因在泛素化调控结直肠癌中的重要作用。该研究首先从结直肠癌患者标本入手，发现了CSN6在结直肠癌组织中高表达并影响患者预后，然后通过系列生物学方法探讨CSN6相关的上下游作用机制。从“细胞-动物-临床”多层次阐明了CSN6在结直肠癌发生发展中的重要机制。

附：通讯作者简介

汪建平 教授，博士生导师，著名结直肠外科专家，中山大学附属胃肠肛门医院院长，广东省胃肠病学研究所、中山大学-华盛顿大学转化医学研究所所长，中华医学会外科学分会结直肠肛门外科学组组长，《中华胃肠外科杂志》主编、《Gastroenterology Report》主编、《Techniques in Coloproctology》编委（SCI）、卫生部《结直肠癌诊疗规范》2010年版专家组组长。全国五年制临床医学规划教材《外科学》第7版副主编、第8版主编。致力于结直肠癌应用基础研究和临床治疗，是国内较早倡导肿瘤个体化精准医疗的外科学家之一。

李孟鸿 教授，肿瘤学国际著名学者，全美国排行第一癌症中心——德州大学MD安德森癌症中心终身正教授，长期从事肿瘤发病机制和信号转导的研究。已获批作为“中山大学百人计划-领军人才”将于2015年底全职加入附属六院，未来主要从事结直肠癌发生发展机制和分子标记物研究。