本月精选文章选自中国北京大学生命科学院邓宏魁教授与汤超教授研究团队，发表细胞谱系特异因子(Lineage specifiers, LS) 能促使小鼠体细胞成为诱导性干细胞 (induced pluripotent stem cells, iPSCs) 之新细胞重新编程 (cellular reprogramming) 跷跷板理论 (seesaw model，本期 Cell 即以此为封面，右上图)。早先诺贝尔奖得主日本学者山中伸弥教授使用病毒为载体，将Oct4(O)、Sox2(S)、c-Myc(M)和 Klf4(K)，4个细胞重新编程因子(reprogramming factor, RF) 同时植入已分化的体细胞中，使细胞转变成具备组织分化能力之多功能性干细胞 (Plutipotent stem cell)，即为 iPSCs。相关文献显示，Oct4 与 Sox2 蛋白同时具有 RF 兼 LS 的功能，当小鼠胚胎干细胞 (ESC) 过度表达 Oct4 蛋白，干细胞会走向中内胚层 (ME) 的分化而抑制神经外胚层 (ECT) 分化；而当 ESC 过度表达 Sox2 蛋白，干细胞则是偏向 ECT 的分化，抑制 ME 分化，因此科学家可藉由调控 Oct4 与 Sox2 蛋白的表现量来决定干细胞的分化方向。研究团队推测 Oct4 与 Sox2 蛋白等 RF 可能是透过调控下游特定的 LS，使小鼠胚胎干细胞失去多功能性而走向细胞分化，进一步研究结果暗示，这些 LS 或许能反过来维持细胞的多功能性(pluripotency)。为了验证这个假设，研究团队使用过表达 10,080 个基因的质体库，筛选出 8 种能取代 Oct4 (称为 ME-LS) 与 1 种能取代 Sox2 (称为 ECT -LS) 的细胞内功能的基因，这些 LS 与 KM-RF 共同作用，能有效地诱导体细胞转成 iPSCs，表示 ME-LS 与 ECT-LS 为 RF 下游之调控路径，其相互拮抗的结果能促使细胞维持在 pluripotency 的状态。研究团队进一步使用华联小鼠表达谱芯片 (MOA) 分析 ME-LS 及 ECT-LS 诱发之 iPSCs 的基因表现图谱，发现 ME-LS 与 SKM-RF 能抑制 ECT 相关基因的表现；而 ECT-LS 与 OKM-RF 能抑制 ME 相关基因的表现，这两群 iPSCs 的基因表现图谱与小鼠胚胎干细胞相似，基因芯片的表现结果也与 qRT-PCR 的结果互相呼应。此研究成果证实细胞重新编程可经由 RF 与 LS 相互拮抗的跷跷板作用，平衡的拮抗作用可促使已分化的体细胞转成 iPSCs。在未来，科学家更容易透过新一代的细胞重新编程技术，将病人任何细胞转成修补损伤组织之 iPSCs，提升疾病治愈之机率。
Reference Hongkui Deng et.al. Induction of Pluripotency in Mouse Somatic Cells with Lineage Specifiers.