可溶性微针（DMN）作为疫苗输送的新型递送系统，疫苗被整合到微针结构中，在皮肤上使用时，微针穿透角质层，并将疫苗传递给身体，产生免疫反应。爱尔兰科克大学药学院Abina M. Crean教授利用MicroFab的压电喷墨打印技术，在高500μm，底部直径166μm的微针上，成功制备了双层DMN。压电喷墨技术在皮升范围内的液滴体积精度变化为5%，可以精确控制液体制剂的分配，是商业化制造含有临床相关流感疫苗的双层DMN的前沿技术。
介绍
皮肤是一种免疫功能丰富的组织，也是人体最大的器官。理论上，皮肤是疫苗和药物分子传递的理想目标。然而，由于皮肤外层坚硬、富含脂质的角质层，大多数生物药物和小分子都无法渗透皮肤。可溶性微针（DMN）作为疫苗输送的新型递送系统，疫苗被整合到微针结构中，在皮肤上使用时，微针穿透角质层，并将疫苗传递给身体，产生免疫反应。这种经皮疫苗输送系统消除了利器废物和针刺损伤的风险，且与涂层微针装置相比，可溶解的微针拥有更高的药物负载。
DMN的常规生产方法是将液体制剂分配到聚二甲基硅氧烷（PDMS）模具中，然后进行干燥。但是PDMS具有疏水性和高界面张力等特性，故其生产时模具润湿不足会导致空气滞留在其孔内，导致微针尖端形成较差。压电喷墨技术是一种“按需”的喷墨打印技术，允许生产低皮升范围（1-70皮升）的液滴尺寸，配合运动平台可以实现定位精确地分配。科克大学药学院研究的主要目的是利用压电喷墨技术制备双层DMN，除了制造微针结构外，重要的是还要证明在配药过程中保持了要纳入DMN的候选疫苗的完整性。因此，还有部分研究是证明压电分配后的季节性流感疫苗的完整性。
利用MicroFab微液滴发生系统以及Thorlabs步进电极搭建的样品制备平台如图1和图2所示。
在开发按需液滴分配系统时，可以形成稳定的液滴是精确分配液体制剂到微针孔的关键。采用喷口直径80µm的压电喷头（MicroFab），在压电驱动后50-400µs的时间段内，使用CCD相机的频闪图像捕获捕获的液滴形成图像。两种配方均在30V和50Hz频率下启动。图4（a）30%海藻糖水性制剂形成卫星滴；图4（b）30%海藻糖/1%聚乙烯醇水溶液形成稳定液滴。
| ▲ 图4a | ▲ 图4b |
在压电驱动后50-400µs的时间段内，使用CCD相机的频闪图像捕获技术捕获30%海藻糖溶液配方的液滴形成图像。图5（a）在高背压和80V时下降驱动，以及图5（b）在低背压和60V时下降启动。所有液滴均以50Hz的频率分配。结果表明，压电分配是一种可行的技术，用于分配具有粘度和表面张力值范围的液体制剂配方。
| ▲ 图5a | ▲ 图5b |
如图6所示，在不同电压（30V、50V和80V）和频率（50、1000和16000Hz）下分配之前和之后，通过SRID分析检查30%（w/v）海藻糖和1%（w/v）聚乙烯醇配方中季节性流感疫苗的生物完整性，结果证明了压电喷墨技术制备三价灭活的亚单位流感疫苗的可行性。
结论
研究结果表明了压电喷墨技术在双层DMN制备中的成功应用，在昂贵的生物溶液或有限的疫苗抗原储备的情况下，这种分配方法是非常可取的，与其他分配技术相比，压电喷墨技术在皮升范围内的液滴体积精度变化为5%，可以精确控制液体制剂的分配，压电喷墨技术已被成功地证明是一种很有前途的、用于商业制造含有临床相关流感疫苗的双层DMN疫苗的技术。
参考文献：
[1] Evin A. Allen et al. Dissolvable microneedle fabrication using piezoelectric dispensing technology[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2016, 500(1-2) : 1-10.