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吖丁啶在药物化学、有机合成和生物化学中的应用----阿拉丁试剂

作者:上海阿拉丁生化科技股份有限公司 暂无发布时间 (访问量:16864)

 

吖丁啶在药物化学、有机合成和生物化学中的应用

 

简介

吖丁啶(Azetidine),也称氮杂环丁烷,是一种饱和杂环有机化合物,含有三个碳原子和一个氮原子。它在室温下呈液态,有强烈的氨味,与大多数仲胺相比其具有强碱性。

图1. 吖丁啶(Azetidine)

 

吖丁啶及其衍生物由于具有较高的刚性和环张力,很少出现在自然界的天然分子结构中。几乎未被探索的四元杂环——氮杂环丁烷是饱和氮杂环家族中一类特别的存在。尽管合成取代氮杂环丁烷往往非常具有挑战性,但由于其在催化、立体选择性合成和药物化学中的重要作用依然受到化学家的极大关注。近年来,由于对提高候选药物分子的饱和度和三维性需求的不断增加,如何有效获得取代杂环衍生物变得愈加重要。[1]

合成和制备

吖丁啶可以通过氢化铝锂还原2-氮杂环丁酮(β-内酰胺)制得。更有效的方法是使用氢化铝锂和三氯化铝的混合物,三氯化铝是“AlClH2”和“AlCl2H”的来源。[2] 吖丁啶也可以以3-氨基-1-丙醇为原料通过多步反应制得。[3]

 

2-芳基氮杂环丁烷的区域选择性和非对映选择性合成可以通过适当取代的环氧乙烷经由环转化进行。它遵从鲍德温规则(Baldwin's rules),具有显著的官能团耐受性。

 

吖丁啶及其衍生物是天然产物中相对罕见的化学骨架。它们是木根酸和Penaresidin的成分之一。氮杂环丁烷-2-羧酸是最丰富的含有氮杂环丁烷的天然产物,是脯氨酸的非蛋白原氨基酸同系物,可以错误地掺入蛋白质中代替脯氨酸。[4]

应用

药物化学

在过去的十年里,基于片段的药物设计(FBDD)已经成为一种极具潜力的新药研发方法。由于大多数有机小分子缺乏固有的分子刚性,这似乎成为了这种有前景的方法的一个严重障碍(图2)。在利用计算机筛选方法的时,构象受限的刚性分子显示出更高的结果再现性。通过引入环或环系统改变分子构象柔性是最常用的方法之一。小的单环骨架优选于其他构象受限的骨架,原因是它们对分子的总分子量和亲脂性的影响较小。而氮杂环丁烷是最小的含氮饱和杂环,具有合理的化学稳定性。一段时间以来,含有吖丁啶的分子砌块已被广泛用于药物设计之中;其中最著名且成功的一个例子是高血压治疗药阿折地平(Azelnidipine),属于钙离子通道阻滞剂。

图2. 含有氮杂环丁烷结构的具有生物活性的药物先导化合物和天然产物

有机合成:

与其他氮杂环如氮杂环、吡咯烷或哌啶相比,关于氮杂环丁烷的研究和进展要少得多,可能是因为它们的可用性有限。最近已经开发了从容易获得的对映体纯起始化合物开始的这些应变杂环的合成路线。这些杂环中的环应变使它们成为亲核开环或扩环反应的优秀候选化合物,从而合成更高的环系或高度取代的无环胺。

生物化学:

新型氨基酸合成备受瞩目,其中难点在于保持氨基酸部分的氮杂环,如脯氨酸、哌啶酸和谷氨酸类似物的许多合成方法也都显示出来这一点。相反,四元杂环氨基酸的合成却鲜有报道,这可能是由于缺乏有效的合成方法来制备官能化的氮杂环丁烷,尤其是对映体纯形式的氮杂环丁烷。Rabassoa课题组报道了一种合成具有一般结构的氮杂环丁烷氨基酸的新路线,如图3所示。其中位于C-4的R基团的性质来源于对映体纯的β-氨基醇。[5]

图3. 氮杂环丁烷氨基酸

参考文献

1. Recent advances in the Chemistry of Metallated Azetidines, J. Name., 2013, 00, 1-3 https://doi.org/10.1039/C6OB01665K

2. Alcaide, Benito; Almendros, Pedro; Aragoncillo, Cristina (2007). "Β-Lactams: Versatile Building Blocks for the Stereoselective Synthesis of Non-β-Lactam Products". Chemical Reviews. 107 (11): 4437–4492. https://doi.org/10.1021/cr0307300

3. Donald H. Wadsworth (1973). "Azetidine". Organic Syntheses. 53: 13. https://doi.org/10.15227/orgsyn.053.0013

4. Kovács, Ervin; Ferenc, Faigl; Zoltan, Mucsi (Aug 10, 2020). "Regio- and Diastereoselective Synthesis of 2-Arylazetidines. Quantum Chemical Explanation of Baldwin's Rules for the Ring-formation Reactions of Oxiranes". Journal of Organic Chemistry. 85 (17): 11226–11239. https://doi.org/10.1021/acs.joc.0c01310

Azetidinic amino acids: stereocontrolled synthesis and pharmacological characterization as ligands for glutamate receptors and transporters, Org. Biomol. Chem. , 2005, 3 , 3926–3936 https://doi.org/10.1039/B509514J

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