磷酸二酯酶(phosphodiesterase,PDE)是cAMP和cGMP介导的信号通路中重要的调控因子。根据与底物的亲和力、自身的生理生化特性,以及对抑制剂敏感程度的不同,PDE共分为11个家族。其中磷酸二酯酶3(phosphodiesterasetype3,PDE3)家族包括磷酸二酯酶3A(phosphodiesterasetype3A,PDE3A)和磷酸二酯酶3B(phosphodiesterasetype3B,PDE3B)两个亚型,二者对cAMP和cGMP都具有高度的亲和性,并以一种相互竞争的方式水解cAMP和cGMP成为5'-AMP和5'-GMP。近些年的研究表明PDE3B在调节胰岛素诱导的抗脂解、抗糖原水解、葡萄糖转运以及胰岛素分泌等生理过程中起着举足轻重的作用。
PDE3B主要在脂肪细胞和胰腺细胞中表达。在脂肪细胞中,PDE3B参与调控葡萄糖转运、抗脂解和胰岛素分泌等生理过程;在胰腺β细胞中,PDE3B抑制剂可通过增加cAMP浓度刺激胰岛素分泌;在原骨髓细胞(promyeloidcell)中,PKB引起的PDE3B磷酸化能刺激DNA合成。因为PDE3B是脂肪细胞中可被胰岛素激活的主要亚型,所以PDE3B又被称作脂肪细胞PDE3。研究证明,脂肪细胞中调控cAMP的因子参与胰岛素诱导的葡萄糖浓度上升,以及GLUT-4的跨膜转运。PDE3B在脂肪细胞中可能的信号通路:胰岛素(insulin)-胰岛素受体(IR)-胰岛素受体底物(IRS)-PI3K-PIP3-PDK1/2-Akt/PKB-PDE3B-cAMP-PKA途径/非PKA途径-GLUT-4跨膜转运/葡萄糖浓度升高/脂肪生成。
研究发现,酶活性降低的PDE3B基因突变体能够刺激胰腺β细胞产生胰岛素,并促进内脏脂肪累积和门静脉中游离脂肪酸(freefattyacid,FFA)浓度升高,最终导致肝脏和脂肪组织出现胰岛素抵抗。内脏脂肪累积被认为是导致胰岛素抵抗的原因之一,它通过增加FFA浓度和肿瘤坏死因子(tumornecro-sisfactor,TNF)表达来发挥作用。
PDE3B作为PDE3家族的一员,在调节胰岛素诱导的抗糖原水解、抗脂解、葡萄糖转运等过程中发挥着重要作用。PDE3B功能缺陷可能导致由胰岛素抵抗引起的2型糖尿病、肥胖症等疾病。临床上影响PDE3B活性的药物已经用于治疗这些疾病,但目前有关这些药物影响PDE3B活性的具体机制仍不清楚,进一步研究会对治疗2型糖尿病和肥胖症有重大意义。
